中国科学家胡汛“饿死”癌细胞新疗法再次登上国际权威期刊。这项新成就真的能成为癌症克星吗?离临床应用还有多远?

综合/陈永杰

据媒体报道,浙江大学肿瘤研究所胡汛教授和研究团队一起发现了“饿死”癌细胞的新疗法,并发表在国际生物和医学领域权威杂志《elife》上,得到了国际著名肿瘤学者的肯定。

《eLife》杂志启动于2012年,致力于与生物界传统的“三巨头”——《自然》《科学》和《细胞》杂志竞争,发表最顶尖的研究成果。《eLife》成立4年后已经发表了1800多篇论文,在这一领域的地位正在迅速提升。

其实,“饿死”癌细胞的说法不是第一次。2014年,清华大学医学院颜宁教授研究组发表在《自然》杂志的相关成果被国际学术界誉为“具有里程碑意义”的重大科学成就。

但是,颜宁的研究成果发表后,“饿死”癌细胞的提法就受到了包括业内人士的质疑。面对质疑,颜宁坦言,“饿死”癌细胞的话题还只能停留在学术研究阶段,做到真正“饿死”癌细胞尚需时日。

那么,“饿死”癌细胞的疗法到底靠不靠谱呢?

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用小苏打“饿死”癌细胞

经过多年基础研究,胡汛发现葡萄糖是癌细胞必需“吃”的东西,照理看剥夺葡萄糖癌细胞就会死亡。但实际上葡萄糖供应不足时,肿瘤没有饿死还不断生长。

▲浙江大学肿瘤研究所胡汛教授

胡汛教授道出了其中奥秘:肿瘤中有大量的乳酸,乳酸解离成乳酸阴离子和氢离子,成为癌细胞的两位“帮手”,让其自身能够根据“食物”的多少决定“消耗”多少。

两位“帮手”协同作用,使得癌细胞在葡萄糖含量很少时,非常节约地利用葡萄糖;在没有葡萄糖的情况下进入“休眠”状态;当有葡萄糖供应时即刻恢复生长状态。

因此,若想有效“饿死”癌细胞,不仅要剥夺葡萄糖,还需同时破坏乳酸阴离子和氢离子的协同作用。在葡萄糖饥饿或缺乏的前提下,只要去除这两个因子中的任何一个,癌细胞就会快速死亡。

研究人员用碱如碳酸氢钠(小苏打)来去除肿瘤内的氢离子,就可破坏乳酸根和氢离子的协同作用,从而快速有效地杀死处于葡萄糖饥饿或缺乏的肿瘤细胞。

将基础科研成果快速转化成肿瘤临床治疗,让更多患者受益是关键。

2012年起,拥有30年临床经验的浙江大学医学院附属第二医院放射介入科医生晁明和胡汛团队一拍即合,投入到对原发性肝细胞肝癌新型疗法研究中,并将这种方法命名为“靶向肿瘤内乳酸阴离子和氢离子的动脉插管化疗栓塞术”,简称“TILA-TACE”。

临床上,晁明给出解释:“常规动脉插管化疗栓塞术(cTACE)切断了肿瘤的‘食物通道’,然后我们再用碳酸氢钠去除肿瘤内的氢离子,相当于不仅不给肿瘤‘吃饭’,还让它去健身房快速消耗,迅速‘饿死’。”

令人欣喜地是,他们进行的临床研究结果显示:用cTACE治疗了37例病人,18例有效;用TILA-TACE治疗了40例病人,40例有效。

而且在这个临床研究中用TILA-TACE治疗的肝癌都是难治型肝癌。

而国际上综合报道,cTACE治疗的平均客观有效率位35%。35%到100%,这样巨大的对比,不仅让国际同行在接受这篇文章时,非常慎重,就连两位教授也一直是带着怀疑在进行这项研究。

“目前初步统计,病人的中位生存期,已超过三年半;后续还需要大样本的随机对照研究,如果证实有效,对肝癌治疗来说,确实是一个飞跃。”两位专家表示。

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“饿死”癌细胞最初由颜宁研究组提出

其实,对于“饿死”癌细胞的提法已经不是第一次。2014年,清华大学医学院颜宁教授研究组在世界上首次解析了人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的晶体结构,初步揭示了其工作机制及相关疾病的致病机理,可帮助人类理解分子转运最基本过程,有望阻断癌细胞营养,“饿死癌细胞”,被国际学术界誉为“具有里程碑意义”的重大科学成就。

▲细胞结构组成

葡萄糖是地球上各种生物最重要、最基本的能量来源,也是人脑和神经系统最主要的供能物质。葡萄糖代谢的第一步是进入细胞,但亲水的葡萄糖溶于水,而疏水的细胞膜就像一层油,因此,葡萄糖自身无法穿过细胞膜进入到细胞内发挥作用,必须依靠转运蛋白这个“运输机器”来完成。葡萄糖转运蛋白镶嵌于细胞膜上,如同在疏水的细胞膜上开了一扇一扇的门,能够将葡萄糖从细胞外转运到细胞内。

人类对葡萄糖跨膜转运的研究已有约100年的历史。1977年第一次从红细胞里分离出了转运葡萄糖的蛋白质GLUT1,在1985年鉴定出GLUT1的基因序列。此后,获取GLUT1的三维结构从而真正认识其转运机理就成为该领域最前沿也最困难的研究热点。过去几十年间,美国、日本、德国、英国等国的诸多世界顶尖实验室都曾经或正在为此全力攻关,但始终未能成功。

颜宁介绍,转运蛋白GLUT1几乎存在于人体每一个细胞中,是大脑、神经系统、肌肉等组织器官中最重要的葡萄糖转运蛋白,对于维持人的正常生理功能极为重要,一方面,如果转运蛋白GLUT1功能部分缺失,将会使细胞对葡萄糖吸收不足而导致大脑萎缩、智力低下、发育迟缓、癫痫等系列疾病,并会因葡萄糖不能及时为人体利用消耗而导致血糖浓度的异常升高。另一方面,转运蛋白GLUT1在癌细胞的新陈代谢过程中也发挥着重要功能。

▲颜宁(左)指导研究组成员邓东做实验

“癌细胞要生存,需要依赖葡萄糖作为其‘口粮’,而由于癌细胞消化葡萄糖所产生的能量不到普通细胞的15%,所以癌细胞就需要比正常细胞摄入更多的葡萄糖,也就需要通过负载更多的葡萄糖转运蛋白GLUT1完成葡萄糖从细胞外转运到细胞内的过程。”

“因此,如能研究清楚转运蛋白GLUT1的组成、结构和工作机理,就有可能通过调控它实现葡萄糖转运的人工干预,既可以增加正常细胞内葡萄糖供应达到治疗相关疾病的目的,又可能通过特异阻断对癌细胞的葡萄糖供应,达到抑制癌细胞生长的目标。”颜宁介绍。

清华大学医学院鲁白教授介绍,“该项成果的意义主要存在于两个方面,首先,从科研的角度说,第一个揭示了人源转运蛋白的结构,可以帮助人类理解分子转运这一生命科学中最基本的过程。从临床的角度说,有助于了解幼儿癫痫、癌症、糖尿病的发病机制,同时,可以作为药物研发的潜在靶点。”

该成果在《自然》杂志发表之后,2012年诺贝尔化学奖得主布莱恩•克比尔卡评价,“哺乳动物的膜蛋白结构研究难度远远大于对细菌同源蛋白的研究,因此至今已经获得的哺乳动物膜蛋白的结构寥寥无几。但是要针对人类疾病开发药物,获得人源转运蛋白结构至关重要。对于GLUT1的结构解析本身是极富挑战、极具风险的工作,因此这是一项伟大的成就。”

美国科学院院士、加州大学洛杉矶分校教授、转运蛋白研究专家罗纳德•卡百克评价,“学术界对于GLUT1的结构研究已有半个世纪之久,而颜宁在世界上第一个获得了GLUT1的晶体结构,从某种程度上说,她战胜了过去50年从事其结构研究的所有科学家。这也是至今获得的第一个人源转运蛋白的结构,并代表了一项重要的技术突破。该成果对于研究癌症和糖尿病的意义不言而喻!”

美国科学院院士、麻省理工学院教授,GLUT1基因的克隆者哈维•劳迪什评价,“这是一项极为重要的成果,终于清晰揭示了自克隆基因起猜测30年之久的GLUT1的12次跨膜结构以及转运机理。”

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真正“饿死”癌细胞尚需时日

就是这样一项被国内外专家盛赞的研究成果,当时被媒体报道后却引来了一番质疑。

▲癌细胞比我们人类想象的要强大很多

中科院一位专家表示:“饿死癌细胞是一个美好的愿望,这涉及到体内复杂的生理和病理过程。即使开发出可以关闭葡萄糖运输通道的药物,如果施药不精准,也会把健康细胞饿死;扩散的癌细胞更是难以搜寻。此外,按国外的经验,从研发一个全新药物,通常需要10亿美元和10年的时间,而且还有一个成功率的问题。”

面对质疑,颜宁介绍,“饿死”癌细胞的疗法现在还不能保证不让正常细胞“挨饿”。目前,利用GLUT1不会促进肿瘤转移,但这种方法仍存在一些其他缺陷。

首先,由于全身所有细胞上都有GLUT1,抑制剂也就会阻断所有细胞中葡萄糖经GLUT1的转运,这样可能影响各种细胞的正常功能。已知GLUT1基因缺陷是一种大脑发育不全的遗传病,推测长期使用GLUT1抑制剂可能妨碍大脑正常发育。

其次,除了GLUT1,细胞上还分布着其他类型的GLUT。当GLUT1的功能受到抑制后,其他GLUT将代偿其功能。比如,神经元上既有GLUT1,又有GLUT3,使用GLUT1抑制剂只能抑制GLUT1,而不能抑制GLUT3,因此由神经元形成的脑瘤仍能经GLUT3摄取葡萄糖继续生长。另外,GLUT1还有可诱导性,就是抑制一个GLUT1分子后,可能会诱导更多GLUT1分子产生,结果其摄取葡萄糖的效率反而变得更高。要防止出现这种现象,势必会使用更大剂量的抑制剂,而如此高浓度的药物虽然杀死了癌细胞,但同时也会对正常细胞产生严重危害,甚至致死。

因此,利用GLUT1抑制剂限制葡萄糖供应而“饿死”癌细胞在理论上说得通,但在应用上,必须解决特异性与诱导性等问题,否则“饿死”癌细胞可能只是一句令人心动的口号。

颜宁坦言,目前阶段,“饿死”癌细胞还只停留在学术界,做到真正“饿死”癌细胞尚需时日。