原标题：乙肝全球创新药进展，指向cccDNA转录，404反义寡核酸进入2期

深植慢性乙肝患者肝细胞核内的cccDNA是以往医学难题，但已有研究表示，共价闭合环状DNA和cccDNA转录是新疗法的靶点。发表于《Wiley Online Library》的《LIVER INTERNATIONAL》的学术研究期刊论文，论文作者解释了新疗法靶点开发乙肝新药科学性的组合实验方案。

乙肝全球创新药进展，指向cccDNA转录，404反义寡核酸进入2期

新疗法包括运用IFNalpha和淋巴毒素β受体激动剂在内的多种细胞因子导致APOBEC3A和B脱氨酶的上调以降解cccDNA。公开报道已有临床试验受试者通过口服HBV-cccDNA失稳剂；在HBV循环小鼠模型中，乙肝表面抗原与HBV-DNA的减少，以及cccDNA样分子的消除，也有出现在公开报道中。全球正处于实验中的化合物有：特异靶向和切割cccDNA的核酸内切酶、锌指核酸酶、TAL效应器核酸酶或CRISPR相关核酸酶。

值得一提的是，发表于2020年2月20日《LIVER INTERNATIONAL》上的研究人员介绍一种被批准用于肠道原生动物干扰的抗菌药物Nitazoxanide。Nitazoxanide能够抑制HBx-DDB1蛋白的相互作用，恢复Smc5蛋白水平，从而抑制HBx的作用，降低病毒转录（来自研究员论述）。此前，研究人员也介绍了myrcludex B的2毫克剂量治疗中，40%患者的乙肝表面抗原浓度降低1 log。

而在5毫克剂量联合PEG-IFNALPA2A治疗中，研究人员观察到乙肝表面抗原浓度下降1 log。需要长时间治疗才能够永久清除HDV-RNA，预计将在2-3年完成本项研究。48周后，myrcludex B每日10毫克一次和每周一次PEG IFN-α的联合使用，对HDV-RNA产生显著影响（−6.09 log）。86%的患者治疗第48周检测不到HDV-RNA。相比替诺福韦，10毫克的myrcludex B为−2.84，替诺福韦为−4.58 log，在HDV-RNA减少方面有着相似差异。

在最近2a期临床试验中，联用HDV组装抑制剂利托那韦和PEG-IFN-lambda治疗24周后，26名受试者的HDV-RNA平均下降3.4log，最为常见的是胃肠道不良反应。还有读者关注REP2139，发表于本期刊论文研究人员也有介绍该药作用机制，它是一种核酸聚合物可以阻断HDV和亚病毒颗粒的组装，阻止HDV和表面抗原的释放，即降低细胞内的乙肝表面抗原。

最新研究报道，REP 301-LTF研究（临床试验编号：NCT02876419）的3年随访：5/11的参与者继续显示出对HBV和HDV的功能控制。总体而言，全球乙肝在研新药靶点目标表现积极，临床试验取得了良好进展，目前全球研究人员还在进行单链寡核苷酸联合研究。小干扰（siRNA）靶向乙肝病毒转录物，进而导致其被RISC/Ago2复合物破坏，研究正在结合衣壳组装调节剂应用于曾经使用过核苷类药物治疗的慢性乙肝患者中。

单剂量ARC-520联合恩替卡韦，可导致e抗原阳性和e抗原阴性慢性乙肝的HBV-DNA减少，e抗原阳性慢性乙肝的表面抗原浓度降低。最初观察到，e抗原阴性慢性乙肝缺乏疗效已被针对所有病毒转录物的重组siRNA所抵消。2代肝靶向反义寡核苷酸GSK3389404已经和核苷酸类似物联合治疗中。66名受试者随机接受安慰剂、葛兰素史克的404，按照每周30毫克、60毫克或每两周120毫克或每周120毫克皮下注射12周，以评估GSK3389404疗效和安全性。

研究显示，e抗原阳性和e抗原阴性慢性乙肝受试者，均观察到剂量依赖性的乙肝表面抗原水平下降，到第85天，每周120毫克治疗组的表面抗原平均下降范围是0.13至0.75 log IU/ML。一些受试者的表面抗原对数下降范围从1.54到2.72。目前葛兰素史克的404反义寡核苷酸已经进入第二期临床试验中。

小番健康结语：以上就是发表于今年2月《LIVER INTERNATIONAL》上的慢性乙肝新药开发的组合治疗研究。研究人员介绍了目前乙肝新药开发的重要靶点，即共价闭合环状DNA和cccDNA转录；提到正处于实验室中的多种化合物，以及乙肝合并丁肝病毒治疗开发药物myrcludex B在组合治疗中数据积极，研究人员正在进行单链寡核苷酸联合研究。最后是，葛兰素史克的反义寡核苷酸GSK3389404的第一期临床试验数据良好，404已进入II期临床试验当中。

责任编辑：